L’ormone che vuole bene alle donne

Nel settembre del 1996 The Journal of Endocrinology pubblicò un articolo che presentava i risultati preliminari di uno studio effettuato su un gruppo di donne in menopausa, cui era stato somministrato il dhea per via transcutanea per la durata di un anno. Lo stesso studio, ampliato ed aggiornato, è stato pubblicato su The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism nel numero di ottobre 1997; poiché questa rivista ha un notevole peso nell’ambito delle pubblicazioni scientifiche ufficiali, prevediamo una certa attenzione da parte dei media sull’ormone surrenalico. Al fine di valutare gli effetti della terapia sostitutiva con dhea, per un periodo di circa un anno, il dottor Fernand Labrie, il dottor P. Diamond e colleghi del C.H.U.L. Research Center dell’University di Laval in Quebec (Canada) hanno somministrato quotidianamente, a 14 donne in post menopausa, una crema al 10% di dhea. Tulle le pazienti rientravano nella fascia di età compresa tra i sessanta e i settanta anni. I livelli plasmatici di dhea furono valutati all’inizio della cura e ogni settimana, in maniera tale da utilizzare un dosaggio dell’ormone che fosse in grado di riprhtinare i livelli giovanili dello stesso. Alla conclusione dei dodici mesi, furono osservati i seguenti fenomeni: aumento della densità ossea: i livelli di osteocalcina, un marker della formazione di tessuto osseo, erano aumentati, mentre il rapporto idrossiprolina creatina a livello urinario, un marker di riassorbimento osseo, era ridotto; inoltre la concentrazione plasmatica di fosfatasi alcalina si presentava diminuita. Riduzione dell’atrofia vaginale: in tal modo l’azione del dhea si è mostrata sovrapponibile a quella degli estrogeni. Il tessuto endometriale non mostrava segni di proliferazione; una delle caratteristiche della terapia estrogenica è la stimolazione dell’endometrio, nelle donne che assumevano il dhea il tessuto endometriale rimase atrofico. Questo fenomeno dimostra come ciascun organo e tessuto del nostro organismo metabolizzi l’ormone sun enalico in maniera diversa. Un aumento della secrezione sebacea a livello cutaneo, questo in quanto gli androgeni, derivati del dhea, sono in grado di stimolare le ghiandole sebacee. Un aumento dell’energia e del senso di “well being” venne riscontrato nell’ottanta per cento delle donne, che dichiaravano altresì di sentirsi in grado di gestire meglio lo stress. Inoltre è stato osservato un miglioramento della qualità del sonno, nonché una maggiore capacità di rilassamento. Venne anche riscontrato un minimo, e non significativo, decremento dei livelli plasmatici dei trigliceridi e di colesterolo, con valori del rapporto HDL -LDL invariati. Lieve calo della glicemia e dei livelli plasmatici di insulina. I valori delle gonadotropine rimasero inalterati. Lieve decremento della SFIBG. Modesto incremento dei livelli plasmatici del Gil. Il peso corporeo non si è modificato, ma è stato evidenziato un aumento della massa magra, associato a una riduzione di quella grassa. In conclusione i ricercatori hanno affermato quanto segue: “Questo studio ha messo in luce gli importanti benefici della somministrazione di dhea per dodici mesi a un gruppo di donne in postmenopausa; probabilmente l’effetto più significativo è rappresentato dall’incremento della densità ossea. L’azione di stimolazione sull’epitelio vaginale, in assenza della stimolazione dell’endometrio, è di particolare interesse poiché tale fenomeno non rende necessario l’utilizzo del progesterone; queste osservazioni mettono in evidenza la validità di un nuovo approccio alla terapia ormonale sostitutiva con notevoli benefici e scarsa tossicità. E possibile che la terapia sostitutiva con il dhea possa non solo correggere, ma addirittura prevenire, i molteplici problemi associati alla menopausa, un fenomeno caratterizzato da una ridotta produzione da parte dell’organismo sia di estrogeni che di androgeni”. Breve intervista del dottor Sahelian al dottor Diamond S. “Congratulazioni per questa interessantissima pubblicazione; mi chiedo però perché avete preferito la via transcutanea?” D. “Abbiamo scelto la somministrazione transcutanea al fine di bypassare il fegato e di ridurre quindi una eccessiva produzione di metaboliti androgeni”. (Vi ricordo che in un precedente lavoro effettuato presso l’Università della California di San Diego vennero utilizzati 50 mg. giornalieri di DFIEA assunti per via orale.) S. “Anche il dhea sublinguale potrebbe essere un’ottima scelta al fine di bypassare il metabolismo epatico?” D. “Penso proprio di si.” (La forma micronizzata, essendo assorbita attraverso il sistema linfatico, potrebbe anch’essa superare, almeno parzialmente, il filtro epatico) S. “Ci sono stati effetti collaterali?” D. “In alcune donne si è manifestata una lieve eruzione acneica.” S. “Se invece di riportare i livelli di dhea a quelli giovanili dei 20 anni li riportassimo ai livelli dei 35 anni, questo effetto potrebbe essere ridotto?” D. “Penso sia un’ottima ipotesi, in questa maniera si potrebbe prevenire un’eccessiva stimolazione delle ghiandole sebacee.” S. “Nel vostro lavoro non si è parlato della libido, avete osservato delle modifiche nel comportamento sessuale delle pazienti?” D. “Pubblicheremo questi risultati in un secondo tempo, abbiamo comunque osservato un incremento del desiderio sessuale nell’ottanta per cento delle pazienti” S. “Cosa mi dice degli effetti del dhea sul tessuto mammario e sul sistema immunitario? D. “Non abbiamo studiato questo aspetto” S. “Ritengo sarebbe stato troppo costoso effettuare continue mammografie ed esami plasmatici” D. “E molto dispendioso, in termini economici, effettuare uno studio nel lungo termine. In un futuro molto prossimo, considerati gli incoraggianti risultati preliminari di questo lavoro, contiamo di poter effettuare una sperimentazione con un maggior numero di pazienti, in doppio cieco e per un periodo di osservazione più lungo. Luo S., Sourla A., Labrie C., Belanger A., Labrie F.: “Combined effects of dehydroepiandrosterone and EM 800 on bone mass, serum lipids and the development of dimethylbenz(a)antrhacene induced mammary carcinoma in the rat”, Endrocrinology (1997 oct.) 138(10):4435 44 Lo stesso gruppo di studio ha pubblicato su Endocrinology (ottobre 1997) un altro lavoro, effettuato su animali da laboratorio, che ha confermato l’azione benefica del dhea sulla formazione di nuovi tessuto osseo, sul profilo lipidico, nonché l’azione inibitoria dell’ormone, specie se associato all’antiestrogeno EM 800, sullo sviluppo e la crescita del carcinoma mammario indotto dal DMBA (dimetil benzantracene). Sebbene il trattamento con esclusiva somministrazione di dhea abbia determinato un’inibizione dell’iperplasia lobulare, attraverso un’azione di tipo androgenica, l’associazione con l’EM 800 ha ridotto l’insorgenza del carcinoma mammario causato dal DMBA (dimetilbenz antracene) di quasi il 98%. Questo lavoro mette in evidenza i potenziali benefici della combinazione di Dhea e dell’EM 800 per la prevenzione del carcinoma mammario, garantendo allo stesso tempo un incremento della densità ossea, nonché un miglioramento del profilo lipidico. Commento del dottor Polimeni e del dottor Sahelian :I risultati degli studi effettuati dall’Università Canadese sono molto promettenti e hanno confermato i molteplici benefici dell’ormone, osservati anche da altri autori, a livello dell’apparato cardiovascolare, del sistema nervoso nonché del tessuto osseo e del sistema immunitario. Oltre alle modalità ottimali di somministrazione (micrsoizzata, lento rilascio, sublinguale, o per via transcutanea), e al tipo di dosaggio più appropriato (è preferibile comunque utilizzare dosi fisiologiche, che per la donna vanno dai 3 ai 15 mg), resta da definire il ruolo svolto dal dhea nell’ambito delle patologie cardiovascolari e del carcinoma mammario. La ricerca ci darà senz’altro una risposta entro i prossimi anni. Per quanto riguarda la supposta azione protettiva dell’ormone a livello dell’apparato cardiovascolare e in particolare l’azione benefica sulla glicemia, sull’assetto lipidico, nonché sull’aggregazione piastrinica, queste osservazioni sono state confermate da studi effettuati su larga scala nei soggetti di sesso maschile, ma non ancora nelle pazienti donne specie se in post menopausa. In tali pazienti, in particolare se predisposte, l’assunzione (specie di dosi farmacologiche dell’ormone surrenalico) attraverso un incremento della produzione di androgeni, potrebbe favorire l’insorgenza di alterazioni della glicemia, del profilo lipidico, nonché un aumento del grasso addominale, con conseguente aumento del rischio di insorgenza di patologie cardiovascolari . Sappiamo perfettamente che tale rischio, causa la carenza di estrogeni, risulta essere particolarmente pronunciato nelle pazienti in menopausa; pertanto il dhea può essere usato anche da solo nella premenopausa, mentre deve essere assunto in dosi decisamente ridotte e in associazione agli estrogeni (in particolare gli isoflavoni della soia) nelle pazienti con problemi cardiovascolari al fine di garantire un’adeguata protezione. Da chiarire e studiare ulteriormente è il nesso tra dhea e carcinoma mammario. Dall’analisi degli innumerevoli studi effettuati sia sugli esseri umani, che in vitro e sugli animali da laboratorio, emerge chiaramente che l’ormone surrenalico, attraverso diversi meccanismi (azione antiossidante, immunomodulante, e attraverso l’inibizione della glucosio -6 -fosfatodeidrogenasi) avrebbe un’azione di freno sulla formazione e sulla crescita di molti tipi di tumore, tra cui quello della mammella. D’altra parte, il dhea, in quanto precursore degli ormoni sessuali, in particolare degli estrogeni, potrebbe favorire l’insorgenza del carcinoma mammario; a tal proposito da alcuni lavori scientifici emerge che l’ormone surrenalico, somministrato in premenopausa (quindi in presenza di estrogeni), avrebbe un’azione preventiva sulla formazione del carcinoma mammario intervenendo sui recettori degli androgeni. In postmenopausa(assenza di estrogeni), al contrario, il dhea comportandosi da estrogeno, potrebbe rappresentare un fattore di rischio per l’insorgenza di questa patologia . Per tale motivo, in postmenopausa l’ormone dovrebbe essere utilizzato in dosi fisiologiche e in associazione ai fitoestrogeni e ad altri fattori protettivi sul tessuto mammario come la melatonina, il coenzima Q 10, i carotenoidi, il selenio, etc. Tra i fitoestrogeni sono ancora da segnalare gli isoflavoni della soia, i quali, oltre ai benefici svolti a livello osseo e cardiovascolare, legandosi ai recettori per gli estrogeni delle cellule del tessuto mammario, impediscono che gli estrogeni endogeni, o chimici oppure ambientali (xenoestrogeni), legandosi ad essi, possano esercitare la loro azione negativa. A tal proposito, la genestina della soia, l’isoflavone più importante, si comporterebbe sia come estrogeno debole che come antiestrogeno, con un meccanismo di azione analogo a quello del tamoxifene usato comunemente dalla medicina ufficiale nella cura del carcinoma mammario. L’azione antineoplastica dell’isoflavone della soia verrebbe completata anche da altri meccanismi tra i quali vanno segnalati un’azione antiossidante, di inibizione dell’angiogenesi, nonché un’interferenza sul sistema della tirosina chinasi (si veda la pubblicazione di riferimento n.4). Da non trascurare inoltre gli effetti degli isotiavoni della soia sulla riduzione dei livelli endogeni degli ormoni sessuali e in particolare degli estrogeni. Tali azioni potrebbero spiegare almeno in parte la ridotta insorgenza del cancro al seno nelle donne orientali, la cui alimentazione è molto ricca in soia e derivati. In relazione a queste osservazioni e agli studi effettuati presso l’Università Canadese riguardo l’azione protettiva svolta sul tessuto mammario dal dhea, in associazione con un antiestrogeno, la terapia integrata a base di dhea e di isoflavoni della soia si propone come la terapia ottimale nelle donne in post menopausa per la prevenzione non solo delle patologie cardiovascolari e dell’osteoporosi, ma persino del carcinoma mammario. Pubblicazioni di riferimento n. i e ii. 2 Haffner S.M., Newcomb P.A., Marcus P.M., Klein BE., Klein R.: “Relation of sex hormones and dehydroepiandorsterone su/fate (DHEA 504) to cardiovascular risk factors in postmenopausa/ women”, Am i Epidemiol. 1995 Nov. 142(9):925 934. Department of Medicine, University of Texas Health Science Center at San Antonio, U.S.A. Phillips GB., Pinkernell B.H., Jing T.Y.: “Relationship between serum sex hormones and coronary artery disease in postmenopausal women”, Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997 Apr; 17(4):695701 Department of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, St. Lukes Roosevelt Hospiutal Center, New York, NY, U.S.A. Gli autori di entrambi i lavori hanno messo in evidenza, su un vasto numero di pazienti in postmenopausa, che ridotti livelli di SHBG, associati a un incremento dei livelli di androgeni e di testosterone in particolare, potrbbero favorire l’insorgenza di patologie cardiovascolari. Tale correlazione non sarebbe tanto da attribuirsi ai livelli di dhea, ma in particolare a quelli di testosterone libero (VI’). Questo è un motivo in più per utilizzare basse dosi dell’ormone surrenalico nelle pazienti in postmenopausa. Il dhea esercita azioni contrastanti sulla crescita del carcinoma mammario. Un effetto di stimolo si manifesta in assenza di estrogeni ed è dovuto a una interazione dei metaboliti dell’ormone ad azione estrogenica sui recettori delle cellule del tessuto mammario per gli estrogeni (ER). Al contrario, in presenza di estrogeni, il dhea inibisce la crescita tumorale. Il meccanismo d’azione di questo ultimo effetto, che potrebbe essere collegato alla stimolazione del recettore per gli androgeni (AR), non è stato del tutto chiarito; in ogni caso negli animali da laboratorio la crescita tumorale indotta dal DMBA non veniva arrestata dall’ormone surrenalico se questo era somministrato con un antiandrogeno, la flutamide. Queste osservazioni confermano che la ben nota azione inibitoria svolta dal dhea sulla crescita tumorale possa anche essere mediata da un intervento dell’ormone e dei suoi metaboliti sui recettori per gli androgeni (AR). Diversi studi sia a carattere sperimentale che epidemiologico hanno messo in evidenza che il consumo di soia e dei suoi derivati previene il cancro, le patologie e i sintomi associati a carenza di estrogeni. Secondo recenti ricerche, gli isoflavoni della soia, e in particolare la genestina, potrebbero essere le sostanze responsabili ditali benefici. Gli autori di questo studio hanno indagato i seguenti aspetti: l’entità del legame della genestina nell’ambito di un ampio spettro di concentrazione con i recettori per gli estrogeni; l’induzione dell’antigene regolato dagli estrogeni (p52); l’entità della proliferazione in vitro di cellule di carcinoma mammario umano, sia nelle forme ER(+) che ER( ); l’azione della genestina è stata confrontata con quella dell’estradiolo, del tamoxifene e di molte altre sostanze simili fra loro, come gli iso e i bio flavonoidi (equolo, Kaempferolo, quercetina, etc.). Queste osservazioni hanno messo in evidenza che la genestina, in dosi fisiologiche (lOnM 2OmM), presenta un’azione estrogeno agonista, nonché un effetto di inibizione sulla crescita tumorale. Altri flavonoidi, sempre nell’ambito di concentrazioni fisiologiche si sono dimostrati dei validi estrogeni agonisti, ma con una scarsa azione sulla crescita cellullare (equolo); altri come la quercetina e Kaempferolo hanno manifestato una debole azione estrogenica, associata a un potente effetto di inibizione sulla crescita tumorale. La genestina e gli altri flavonoidi che sono strutturalmente simili all’estradiolo, legandosi ai recettori ER si comportano come estrogeno antagonisti, mimando così l’azione del tamoxifene nell’inibire la crescita tumorale. La genestina, nell’ambito di determinate concentrazioni, si comporta sia come estrogeno agonista, prevenendo così le patologie associate a una carenza di estrogeni, che come regolatore della crescita cellulare con il fine di prevenire e di inibire lo sviluppo del carcinoma mammario, sia esso estrogeno dipendente che estrogeno indipendente.